Na místě dnešního Pardubického zámku stál od 13. století vodní hrad, který během následujících staletí prošel zásadní transformací. Po husitských válkách byl obehnán novou kamennou hradbou s nárožními věžicemi a střílnami, jejichž zbytky jsou dodnes odkryty pro návštěvníky. Takto zachovalý přechod mezi hradní pevností a renesančním zámkem nemá ve střední Evropě obdobu.

Největší změnu přineslo roku 1491, kdy panství koupil Vilém II. z Pernštejna. Hrad nechal přestavět na čtyřkřídlý renesanční palác a obehnal jej mohutným opevněním. Fortifikační systém reprezentuje vrchol pozdně gotické opevňovací techniky. Renesanční úpravy pokračovaly pod vedením Vilémových synů Vojtěcha a Jana; poslední vlastník z rodů Pernštejnů, Jaroslav, zde sídlil až do roku 1560.

Od té doby byl zámek královským komorním panstvím. Ulrico Aostalli de Sala během 70. a 80. let a na konci 16. století provedl důležité úpravy – opatřil fasádu sgrafitovou výzdobou a postavil hlavní věž. Hospodářský, nikoli reprezentační účel se projevil v kvalitě interiérů. V 17. století v něm vznikl pivovar, později jej barokně přestavěl František Kaňka.

Ve druhé polovině 19. století se zámek dostal do soukromých rukou. Od 1863 do 1920 jej spravoval nejprve Privilegovaný rakouský berní ústav, poté baron Richard Drasche von Wartinberg a jeho dědicové. Počátkem 20. století jej zakoupil pardubický muzejní spolek a zahájil obnovu. Z původního inventáře se zachovala jen vzácná dubová truhla z konce 15. století.

Období zanedbání přišlo po 1952, kdy státní správa převzala zámek od spolku. V následujících čtyřiceti letech postupně chátral – v roce 1977 se zřítila část stropů. Muzeum bylo uzavřeno přes 15 let, obnova začala až roku 1994.

Dnes je zámek národní kulturní památkou (od 2010), vlastní jej Pardubický kraj. Sídlí v něm Východočeské muzeum a Východočeská galerie, které nabízejí tři stálé expozice a speciální expozici „Pernštejnská rezidence – nejstarší renesance v Čechách". Prohlídky „Od hradu k zámku" návštěvníkům přibližují jeho proměny. Zvláštností zůstává kryt civilní obrany z roku 1953, vybudovaný v zámeckém valu.