Řád cyriaků přišel do českých zemí v polovině 13. století. Bratři cyriaci, původem z Livonska, byli povoláni králem Přemyslem Otakarem II., který v nich viděl vhodné jednotky pro dlouhodobý rozvoj české církve. Jejich řád byl v roce 1256 papežem Alexandrem IV. povýšen z původní komunity na řád kanonický a obdržel nové konstituce. Král jim věnoval místo na Starém Městě v trati zvané Na Rvačkách, na pustém břehu Vltavy, kde cyriaci vybudovali svůj nejstarší pražský klášter spolu s kostelem sv. Kříže Většího.

Klášterní komplex se rozprostíral v místě dnešní Dušní ulice mezi dnešním hotelem Prezident (bývalý palác SIA) a hotelů InterContinental. Skládal se z více budov uspořádaných kolem dvora. Velký gotický chrám sv. Kříže Většího stál v místě, kde dnes sídlí Základní škola a Gymnázium na Dušní ulici. Kolem něj se rozprostíralo patrové klášterní stavení s celami mnichů, propojené ambity se křížovými chodbami. Klášterní prostor zahrnoval také dvory, zahradu a hřbitov. V roce 1747 byla v tzv. rajském dvoře vysvěcena kaple Božího hrobu, postavená podle vzoru stejnojmenné kaple v Jeruzalémě. Za klášterem se rozprostíral sad a stromoví hřbitova.

Život cyriáků se vyznačoval radikální chudobou a stejnoměrností. Bratři nesměli mít více než dva hábity, v zimě dostali jednoduchou kožešinu. Tonzura na temeni jejich hlav se střihala patnáctkrát za rok v přesně určené svátky, od Vánoc po svátek sv. Ondřeje. Řád se rychle rozšířil: cyriáci založili kláštery v Pardubičkách, na Chlumku u sv. Václava, v Orlíku (Klášterci nad Orlicí) a v Nových Benátkách, což vedlo k přenesení sídla generálního převorství právě do Prahy.

S klášterem je spojeno jedno z nejznámějších pražských událostí. 17. dubna 1393 rybáři vyprostili z Vltavy tělo Jana Nepomuckého nedaleko kláštera. Bratři cyriaci pod vedením generálního převora Jana (1373–1403) mrtvolu převzali a pochovali ji s veškerou vážností v kostele sv. Kříže Většího. Jan později saints patří mezi klíčové osobnosti českého monachismu.

Během husitských válek řád utrpěl zánik – cyriáci z vypáleného a vyvrácené Prahy uprchli do Polska, kde si uchovali svůj klášter v Krakově. Až v roce 1628 se vrátili zpět do českých zemí a obnovili pražské sídlo. Do své činnosti se vrátili i s novými iniciativami: v roce 1715 založili tradici Svatojánských slavností NAVALIS, které pořádali až do rozpuštění řádu císařem Josefem II.

V řadách cyriáků byli také učenci – archivář Jan Karel Rohn (1711–1779) sepsal a vydal mezi léty 1774–1777 první tři svazky dějin české církve. Klášter tedy byl nejen místem modlitby, ale i vědecké činnosti a intelektuálního života středověké a raněmoderní Prahy.